研究现状
文献解读
2025年1月14日，曹雪涛研究团队在Cell Metabolism在线发表了题为“Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity”的研究论文，揭示了腺嘌呤激活异质核糖核蛋白A2B1 (hnRNPA2B1) 增强天然免疫的机制。
本文使用百力格定制合成的生物素修饰DNA探针进行了EMSA实验(图1)。高特异性探针验证了hnRNPA2B1重组蛋白和Il1b基因增强子区域的体外结合，并且腺嘌呤能够促进二者结合。
图1 hnRNPA2B1重组蛋白结合Il1b基因的增强子探针 (左图) ，不同腺嘌呤浓度对二者的影响 (右图)
研究结果
1
通过体内实验证明，在细菌感染和多种先天刺激下，hnRNPA2B1在小鼠和人类巨噬细胞中均能促进Il1b的表达。此外，hnRNPA2B1诱导的IL-1β可保护小鼠免受细菌感染。
图2 hnRNPA2B1通过上调IL-1β水平发挥抗菌作用
2
通过CoIP-MS分析，作者发现hnRNPA2B1通过招募核仁素蛋白 (NCL) 来增强功能，NCL曾被报道作为组蛋白伴侣和染色质协同重塑因子发挥作用。研究发现NCL直接与hnRNPA2B1相互作用，并被hnRNPA2B1招募到Il1b增强子中，促进Il1b的表达。
图3 hnRNPA2B1通过招募NCL促进Il1b转录
此外，NCL进一步招募脂肪与肥胖相关蛋白 (FTO)，FTO作为去甲基化酶催化Il1b增强子区域的DNA 6mA去甲基化。FTO介导的m6A去甲基化增加了Il1b增强子区域染色质可及性，从而促进Il1b基因的转录，使得IL-1β蛋白表达量增加，进而增强抗细菌天然免疫反应。
3
通过代谢物筛选，发现腺嘌呤能够直接结合并激活hnRNPA2B1，激活后的hnRNPA2B1能够结合到Il1b基因的增强子区域，从而促进Il1b基因的转录。
图4 感染诱导的核腺嘌呤结合并激活hnRNPA2B1激活Il1b转录
研究总结
本研究系统揭示了一条由腺嘌呤介导的天然免疫调控通路：细菌感染时显著提升细胞核内腺嘌呤浓度，核腺嘌呤通过与hnRNPA2B1蛋白特异性结合并激活其功能，促使该蛋白募集NCL和FTO并靶向结合Il1b基因增强子区域，去除Il1b基因增强子DNA的6mA甲基化修饰，从而提升IL-1β细胞因子的表达水平并强化机体抗菌免疫应答。该研究指出，补充腺嘌呤具有显著的抗细菌作用，或为抗菌治疗提供一种新的策略。
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